Eine bedeutende Herausforderung bei der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs ist die schnelle Mutation des Virus. Obwohl sich eine Person anfänglich mit einem oder mehreren HIV-Stämmen infiziert, repliziert und mutiert das Virus schnell, was zu einem "Schwarm" von Virusvarianten im Körper führt. Wissenschaftler des Scripps Research, des IAVI, des Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, des MIT und der Harvard University, des La Jolla Institute for Immunology und anderer Institutionen haben jedoch eine Reihe von präklinischen Studien durchgeführt, die darauf hinweisen, dass sie einem Immunisierungsregime näher sind als je zuvor – einem, das seltene Antikörper produzieren könnte, die gegen eine breite Palette von HIV-Stämmen wirksam sind.

Diese Ergebnisse, die am 16. Mai 2024 in den Zeitschriften Science, Science Immunology und Science Translational Medicine veröffentlicht wurden, sind in vier separaten Arbeiten präsentiert und basieren auf einer Phase-I-Studie aus dem Jahr 2022, die von der gemeinnützigen wissenschaftlichen Forschungsorganisation IAVI durchgeführt wurde. Diese Ergebnisse stellen einen wichtigen Schritt vorwärts in der Impfstrategie dar, die gegen das Virus schützen könnte.

"Insgesamt zeigen diese Studien, dass wir eine gute Chance haben, einen wirksamen HIV-Impfstoff zu entwickeln – wir müssen nur auf diesen Erkenntnissen in zukünftigen klinischen Studien aufbauen," sagt William Schief, Ph.D., Mitautor aller vier Studien, Professor am Scripps Research, Vizepräsident für Antigendesign und -auswahl, Infektionskrankheitsforschung bei Moderna, Inc., und Executive Director für Impfstoffdesign am IAVI Center for Neutralizing Antibodies.

Die HIV-Impfstrategie beinhaltet die Stimulation des Körpers zur Produktion von reifen breit neutralisierenden Antikörpern (bnAb). BnAb sind wichtige Akteure des Immunsystems im Kampf gegen HIV, da sie viele Virusvarianten blockieren können. Das Problem ist, dass vom menschlichen Körper produzierte bnAb selten sind. Die IAVI-Studie, teilweise geleitet von Schief, konzentrierte sich auf die Induktion von Immunzellen, die sich zu echten bnAb entwickeln könnten – solche, die die Wirtszellen vor mehreren HIV-Stämmen schützen könnten. Diese Vorläufer-Immunzellen, bekannt als B-Zellen, wurden mit Hilfe von Priming-Immunogenen stimuliert – maßgeschneiderte Moleküle zur "Einschulung" des Immunsystems und zur Auslösung einer Reaktion der richtigen Vorläuferzellen.

Das Priming erfordert jedoch auch zusätzliche "Booster"-Immunogene, um das Immunsystem zur Produktion nicht nur von Vorläuferzellen, sondern auch der gewünschten Antikörper der Klasse VRC01 anzuregen – eine seltene und spezifische Klasse von Antikörpern, die mehr als 90 Prozent der verschiedenen HIV-Stämme neutralisieren kann. Booster sind auch notwendig für die Produktion von BG18 – einer weiteren wichtigen bnAb-Klasse, die sich an Zucker auf dem HIV-Spike-Protein bindet. Hier kommen die neuen Studien ins Spiel: Forscher haben Immunisierungsregime entwickelt, die VRC01- oder BG18-Vorläufer aufnehmen können, um sie dann weiter in Richtung bnAb-Entwicklung zu fördern.

Priming seltener Antikörper
In der ersten Studie, die sich auf BG18 konzentrierte, arbeiteten Wissenschaftler des Scripps Research mit den Mitautoren Shane Crotty, Ph.D., Chief Scientific Officer am La Jolla Institute for Immunology, und Devin Sok, Ph.D., ehemaliger Vice President für Discovery and Innovation bei IAVI, zusammen. Durch die Verwendung eines Priming-Immunogens induzierten sie konsistent äußerst seltene BG18-Vorläufer in einem Wildtiermodell.

Um zu bestätigen, dass sie die richtigen Vorläufer induziert hatten, arbeiteten die Forscher mit Andrew Ward, Ph.D., Professor für integrative Struktur- und Computerbiologie am Scripps Research und Mitautor der Studie, zusammen. Mittels Cryo-EM-Strukturanalyse bestätigten sie, dass die Antikörper tatsächlich zur BG18-Klasse gehörten.

"Die Tatsache, dass das Priming bei Makaken gut funktionierte, deutet darauf hin, dass es auch beim Menschen erfolgreich sein könnte," sagt Jon Steichen, Ph.D., Ko-Erstautor und Forscher in der Abteilung für Immunologie und Mikrobiologie am Scripps Research.

Steichen war auch Ko-Erstautor der zweiten Studie, in der Mäuse modifiziert wurden, um eine geringe Frequenz von BG18-Vorläufern zu produzieren. Wissenschaftler des Scripps Research und des IAVI, zusammen mit einem Team von Mitautoren unter der Leitung von Facundo Batista, Ph.D., stellvertretender Direktor und wissenschaftlicher Direktor des Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard, verwendeten ähnliche Priming-Methoden wie in der ersten Arbeit. Der entscheidende Unterschied bestand jedoch darin, dass sie diesmal auch einen von zwei Booster-Immunogenen unter Verwendung der RNA-Technologie anwendeten. Dies führte zu einer Zunahme der induzierten B-Zellen, die mehrere natürliche HIV-Varianten erkennen konnten.

"Diese Studie zeigte, dass wir beginnen können, B-Zellen in Richtung der Entwicklung von bnAb zu lenken," erklärt Steichen.

Superaufladung des Immunsystems
Für die dritte Studie arbeiteten Schief und sein Team mit IAVI-Wissenschaftlern zusammen und verwendeten ein Mäusemodell mit demselben Immunogen, das in der IAVI-Phase-I-Studie 2022 verwendet wurde. Dies führte dazu, dass Mäuse VRC01-Vorläufer-B-Zellen produzierten, die denen im Menschen ähnlich sind. Forscher entwarfen jedoch auch ein neues Booster-Immunogen, um die Antikörperreaktion in Richtung reiferer bnAb zu lenken – der nächste wichtige Schritt in der sequentiellen Immunisierungsserie, die HIV effektiv bekämpfen könnte. Die Ergebnisse: ein "Prime-Boost"-Regime, das VRC01-B-Zellen in Richtung bnAb-Entwicklung lenken kann.

"Die Ergebnisse zeigen, dass wir Antikörperantworten mit diesem heterologen Booster in die richtige Richtung lenken können, der eine andere Version des Impfstoffs als zuvor gegeben anwendet," sagt Christopher Cottrell, Ph.D., Senior Scientist am Scripps Research und Ko-Erstautor dieser Studie.

Verständnis der Immunologie
In der vierten und letzten Studie, bei der Cottrell ebenfalls Ko-Erstautor war, arbeitete das Team erneut mit dem Batista-Team am Ragon Institute zusammen und verwendete dieselben Immunogene, jedoch in einem anderen Mäusemodell, bei dem ihr Team die Häufigkeit der Vorläufer-bnAb, die denen beim Menschen ähnlich sind, kontrollieren konnte. Dies ermöglichte den Forschern eine tiefere Untersuchung der Immunologie im Zusammenhang mit der HIV-Impfung durch Untersuchung der Keimzentrumsstrukturen – spezialisierte Mikrostrukturen im Körper, die vor einer erneuten Virusinfektion schützen. Keimzentren bieten B-Zellen Raum, um ihre Antikörpergene schnell zu vergrößern und zu mutieren, was letztendlich dem Immunsystem hilft, Virusvarianten zu bekämpfen.

Darüber hinaus untersuchten die Forscher, wie Keimzentren HIV-Mutationen im Laufe der Zeit akkumulieren. Sie fanden heraus, dass das Prime-Boost-Regime die Aktivität der Vorläufer-B-Zellen in den Keimzentren verschiedener Linien erhöhte, was letztendlich zu einer Zunahme der reifen bnAb der VRC01-Klasse führen könnte.

Was folgt
Insgesamt bestätigen alle vier Arbeiten, dass der Schritt der Induktion der richtigen bnAb-Vorläufer bei der Entwicklung eines HIV-Impfstoffs möglich ist. Drei dieser Arbeiten zeigen spezifisch, dass es auch möglich ist, Antikörpervorläufer in Richtung der Entwicklung von bnAb zu lenken, die gegen HIV kämpfen können.

"Angesichts dieser Ergebnisse gewinnen wir mehr Vertrauen, dass wir in der Lage sind, Vorläufer aus mehreren bnAb-Zielen zu induzieren, und wir zeigen auch, dass wir beginnen, die Regeln für die Förderung der Vorläuferreifung durch heterologes Boosting zu lernen," fügte Schief hinzu.

Nach diesen Ergebnissen treiben die Forscher Phase-1-Experimente zu den Projekten VRC01 und BG18 voran. Impfstoffe, die auf die Induktion und das Boosting der VRC01-Antikörperklasse abzielen, werden in zwei klinischen Studien, die von IAVI geleitet werden, weiter evaluiert, IAVI G002 und IAVI G003, und der Impfstoff zur Induktion der BG18-Klassenreaktion wird in HVTN144 evaluiert. Diese Studien verwenden sowohl adjuvantierte Proteinimmunisierungen (IAVI G001 und HVTN144) als auch mRNA-Delivery (IAVI G002 und G003).

Die Ergebnisse dieser Studien werden wichtige nächste Schritte auf dem Weg zur Entdeckung eines HIV-Impfstoffs leiten.

Diese Arbeit und die beteiligten Forscher wurden durch Finanzierung der National Institutes of Health (Grant U24GM129547); des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Grants UM1 AI100663, UM1 AI144462, R01 AI113867 und R24 AI162317); der Bill & Melinda Gates Foundation Collaboration for AIDS Vaccine Discovery (Grants NAC INV-007522/OPP1084519, INV-021989, INV-034657, INV-009585, INV-046626, OPP1147787/INV-007385, OPP1196345/INV-008813, OPP1115782/INV-008556 und INV-002916); IAVI; und des Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT und Harvard unterstützt.

Neben Schief und Steichen sind die Autoren der Studie "Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates" Gabriel Ozorowski, Sabyasachi Baboo, Christopher A. Cottrell, Jonathan L. Torres, Krystal M. Ma, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Alison Burns, Shawn Barman, Torben Schiffner, Jolene K. Diedrich, Dennis R. Burton, John R. Yates III, James C. Paulson und Andrew B. Ward vom Scripps Research; Eugenia Salcedo, Jordan R. Willis, Alessia Liguori, Jeong Hyun Lee, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Tina-Marie Mullen und Devin Sok vom IAVI; Ivy Phung, Patrick J. Madden, Henry J. Sutton, Tasha K. Altheide und Shane Crotty vom LJI; Oscar L. Rodriguez, Corey T. Watson, Swati Saha, Kaitlyn Shields, Steven E. Schultze und Melissa L. Smith von der University of Louisville School of Medicine; Rohini Mopuri, Amanda Metz und Steven E. Bosinger von der Emory University; und Joel D. Allen und Max Crispin von der University of Southampton.

Neben Schief und Steichen sind die Autoren der Studie "mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies" Gabriel Ozorowski, Jonathan L. Torres, Sabyasachi Baboo, Erik Georgeson, Michael Kubitz, Abigail M. Jackson, Sara T. Richey, Reid M. Volk, Jolene K. Diedrich, John R. Yates III, James C. Paulson und Andrew B. Ward vom Scripps Research; Alessia Liguori, Oleksandr Kalyuzhniy, Yumiko Adachi, Jeong Hyun Lee und Devin Sok vom IAVI; Zhenfei Xie, Ying-Cing Lin, Sven Kratochvil, Rashmi Ray, Xuesong Wang, John E. Warner, Stephanie R. Weldon, Gordon A. Dale, Kathrin H. Kirsch, Usha Nair, Thavaleak Prum und Facundo D. Batista vom Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT und Harvard; und Samantha Falcone, Sunny Himansu und Andrea Carfi von Moderna Inc.

Neben Cottrell und Schief sind die Autoren der Studie "Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice" Xiaozhen Hu, Jonathan Hurtado, Sebastian Rämisch, Patrick Skog, Sabyasachi Baboo, Jolene K. Diedrich, Torben Schiffner, Daniel L.V. Bader, Daniel W. Kulp, Ryan Tingle, Erik Georgeson, Saman Eskandarzadeh, Nushin Alavi, Danny Lu, Troy Sincomb, Michael Kubitz, Tina-Marie Mullen, John R. Yates III, James C. Paulson und Bryan Briney vom Scripps Research; Jeong Hyun Lee, Claudia T. Flynn, Katherine R. McKenney, Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis, Elise Landais und Devin Sok vom IAVI; Sai Luo und Frederick W. Alt vom Howard Hughes Medical Institute und Boston Children's Hospital; Xuejun Chen, Hongying Duan, Cheng Cheng und John R. Mascola vom National Institute of Allergy and Infectious Diseases; und Sunny Himansu von Moderna Therapeutics.

Neben Cottrell und Schief sind die Autoren der Studie "mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models" Xiaozhen Hu, Sergey Menis, Sebastian Rämisch, Saman Eskandarzadeh, Michael Kubitz, Ryan Tingle und Nicole Phelps vom Scripps Research; Oleksandr Kalyuzhniy, Alessia Liguori, Jordan R. Willis und Bettina Groschel vom IAVI; Xuesong Wang, Rashmi Ray, Maria Bottermann, Paula Maldonado Villavicencio, Yu Yan, Zhenfei Xie, John E. Warner, Jordan Renae Ellis-Pugh, Kathrin H. Kirsch, Stephanie R. Weldon, Usha Nair und Facundo D. Batista vom Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT und Harvard; und Sunny Himansu und Andrea Carfi von Moderna Inc.

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